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幼年特发性关节炎药物治疗研究进展
发布时间:2019-09-08

  幼年特发性关节炎(JIA)是最常见的儿童慢性风湿性疾病,是一类自身免疫性疾病,归属于风湿病范畴。2001年埃德蒙顿会议上国际风湿病学联盟(ILAR)儿科专家组将16岁以下儿童持续6周以上的不明原因关节肿胀,除外其他疾病后称为JIA。JIA冬季发病率增高,女孩明显高于男孩,欧洲儿童罹患JIA的危险度较其他人种明显增高。有效治疗JIA是临床上的难题。目前对JIA的药物治疗观点多为应用非甾体抗炎药(NASIDs)、病情缓解药物(DMARDs)、免疫抑制剂、类固醇激素及新型生物制剂等。

  NSAIDs为治疗JIA常用药。NSAIDs可减轻关节疼痛、肿胀僵硬和发热等症状,但不能缓解或阻止关节的破坏。NSAIDs首先用于12岁以下儿童,在低剂量时镇痛,高剂量发挥抗炎作用。初始治疗1~3天疼痛即减轻,3个月内症状明显改善。美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗JIA的药物有布洛芬、美洛昔康、萘普生,非选择性COX抑制剂如甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布等。常见不良反应有胃炎、十二指肠炎等。

  单用NSAIDs不能缓解或阻止JIA病情的发展,联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏及致残率。常用药物有甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SSZ)、来氟米特(LEF)等。

  叶酸阻断剂MTX广泛用于治疗JIA,其为可通过口服、皮下和肌肉给予且副作用少的长效药物,能明显改善JIA的进程。在低剂量时,MTX通过抑制白介素(IL)-1的产生和许多细胞功能表现出抗炎作用。治疗剂量为0.5~1mg/(kg·w),大于此剂量并不能使疗效改善。大多数患者在治疗前期2~3周有反应。然而,对治疗的反应有时可能延迟。MTX副作用主要是与剂量相关的肝脏和骨髓损害。因此,每2~3个月监测肝酶和血细胞计数是必要的。添加1mg/(kg·d)叶酸可减少MTX对骨髓的影响,同时控制恶心、口腔溃疡、中度脱发等副作用。但叶酸可能会降低MTX的效果。

  已有研究证明柳氮磺吡啶(SSZ)对JIA及与附着点相关的JIA(ERA)治疗有效。初始剂量为10~20mg/(kg·d),逐渐增加至30~50mg/(kg·d),6~8周出现对治疗的反应,其副作用包括过敏反应、骨髓抑制、胃肠道症状,可逆的精子数减少,肝肾副作用等。但由于副作用风险增加而不推荐使用。

  来氟米特(LEF)是一类具抗增殖活性的异唑类免疫调节剂,作用机理是抑制二氢乳清酸脱氢酶活性,从而影响活化淋巴细胞嘧啶的合成,干扰新核苷酸合成。

  对于严重、难治性JIA或对DMARDs有禁忌者,可联合或单独使用免疫抑制剂。主要药物有硫唑嘌呤(AZA)、 环孢素A(CSA)等。铁算盘还是文化消费,

  AZA可被红细胞中的谷胱甘肽转化为6-巯基嘌呤而起到免疫抑制作用,从而抑制细胞免疫及体液免疫。

  CSA可特异性地抑制T淋巴细胞产生IL-2,发挥选择性细胞免疫抑制作用,免疫抑制活性是由细胞内机制介导的。

  糖皮质激素是最有效抗炎药物,能迅速减轻关节炎症和全身反应,但由于副作用明显及无法防止破坏性关节损伤,不能缓解病情,不能改变病程和转归而使用有限,其给药途径和剂量依照疾病的临床分类和病情严重程度而定。JIA临床症状严重者,使用DMARDs临床疗效不佳时,最低有效剂量的糖皮质激素可迅速缓解病情。关节腔内长效糖皮质激素注射对于单个大关节的JIA是有效的。有研究表明通过局部给药方式可避免全身性副作用,且更为高效。在极少数情况下,甲泼尼龙单次高剂量(30mg/kg)非口服给药可抑制严重的全身性系统疾病,必要时该剂量可重复给药。

  生物制剂是新发展起来的一类药物,具有专一、疗效好而快的特点,分别有肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂、IL-6受体拮抗剂、抗T细胞特异性抑制剂、CD20单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACI)等。

  传统的JIA治疗药物效果欠佳且存在永久性关节损害,因此急需寻求新的治疗方案。在过去的20年里,尽管对许多患者已使用早期强化治疗(MTX),但成年期后仍存在慢性活动性病变。使用生物制剂治疗JIA的初衷是为了减少慢性后遗症和完全抑制病情。事实上,对于任何JIA患儿在使用3~6个月长效药物治疗无效后即可考虑调整生物制剂的合理使用。FDA批准用于治疗JIA的生物制剂总结。见表1。

  Hopkins等首次发现JIA患者TNF水平明显升高。TNF-α通过激活淋巴细胞、释放炎性细胞因子(IL-1和IL-6)、前列腺素和金属蛋白酶,促进血管形成和调节黏附因子等效应发挥介导炎症和免疫调节作用,其在JIA血浆及关节滑液中均有增高,在JIA的发病机制中发挥重要作用。因此,抗TNF-α治疗是有意义的。药物包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。

  依那西普是一种可溶性重组人TNF-α受体拮抗剂,是第一个用于JIA治疗的生物制剂。通过与TNF-α形成大分子复合物降低TNF-α水平,起到控制炎症、阻断病情进展作用。美国FDA于1999年批准了依那西普用于JIA治疗。

  英夫利昔单抗是一种抗-TNF的人/小鼠嵌合单克隆抗体。其可以结合细胞表面所有TNF受体,降低可溶性TNF-α水平,通过补体介导的细胞毒作用破坏产生TNF-α的细胞,同时通过降低血清IL-6、髓过氧化物酶和可溶性黏附分子而发挥抗炎作用。英夫利昔单抗治疗JIA疗效已被证实,3~6mg/[kg·(4~8w)](max 100mg)静脉注射,1个月后起效。

  抗TNF-α的人源化单克隆抗体可特异性地与TNF-α 结合,并阻断其与p55和p75(p55 和p75TNFR在软骨细胞表面的表达)细胞表面TNF受体的相互作用,还对由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用,使造成白细胞位移的黏连分子水平发生改变。阿达木单抗使用在对其他TNF拮抗剂无反应时。美国FDA已将其批准用于治疗4岁以上JIA患儿,剂量为 24mg/(m2·15d) 皮下注射,联合MTX可明显增加疗效。

  IL-1拮抗剂主要有三类:IL-1受体拮抗剂阿那白滞素;IL-IR-IL1 RacP-Fc融合蛋白利钠西普;IL-1β抗体卡那单抗。

  阿那白滞素是一种人重组IL-1受体拮抗剂。它通过与IL-1受体结合而降低IL-1活性。用于儿童皮下注射,剂量为1~2mg/(kg·d)。最大剂量为100mg/d。由于IL-1在发病机制中起重要作用,故在全身JIA(sJIA)的治疗中是首选。由于半衰期为4~6小时,故需每天注射,主要困难为可导致局部注射部位反应。

  利纳西普为一种重组融合蛋白,消除了IL-1受体蛋白的效率。治疗剂量为2.2~4.4mg/(kg·w)。

  Lovell等双盲对照研究显示JIA对利纳西普反应良好,其虽不是治疗JIA推荐初始治疗方案,但对于其他IL-1拮抗剂治疗无效的JIA及活动性关节炎仍推荐使用。

  卡那单抗是一种选择性、高亲和性靶向抑制白细胞介素-1β(IL-1β)全人源化单克隆抗体。2013年美国FDA批准其用于2岁及以上活动性JIA患儿。40kg以下儿童推荐剂量为4mg/[kg·(4~8w)],40kg及以上儿童推荐剂量为150mg/(kg·8w)。其副作用有腹痛、呕吐和腹泻。因其局部注射不良反应低,且半衰期较阿那白滞素长而成为首选采用的IL-1拮抗剂。

  托珠单抗是一种IL-6受体单克隆抗体。血浆中IL-6水平与JIA患者CRP升高和发热有关。美国FDA批准其用于前期治疗无反应的JIA患者,特别是在活动性关节炎无改善时。托珠单抗用于2岁及以上活动性JIA患儿,剂量为体重12kg以下患儿12mg/[kg·(2~4w),12kg及以上8mg/[kg·(2~4w)。托珠单抗可单独或与MTX联合使用。26567手机开奖结果,托珠单抗使用后中性粒细胞减少,血小板减少,低密度脂蛋白、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶增高的几率增加。

  阿贝西普是选择性T细胞刺激调节剂,通过抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合,抑制T细胞激活。阿贝西普疗效和安全性已在使用MTX和抗TNF生物制剂治疗后未取得满意疗效的成人类风湿关节炎(RA)患者中得到证实。2008年美国FDA批准将其用于6岁以上JIA的治疗。

  利妥昔单抗是目前全球唯一B淋巴细胞(CD20)靶向人鼠嵌合单克隆抗体,作用目标主要是成熟B细胞,可增加B细胞凋亡,减少成熟B细胞携带CD20。这种药物最初用于非霍奇金淋巴瘤、抗风湿性疾病、系统性红斑狼疮。1997年美国FDA批准用于治疗JIA。

  JAK1/3抑制剂托法替布于2012年获美国FDA批准用于治疗RA,治疗JIA的开放研究还在继续。

  应用生物制剂使JIA治疗与预后明显改善。选择TNF拮抗剂治疗需注意可使结核易感性增加,使乙肝症状恶化和肝功能损害。英夫利昔单抗和依那西普含异种蛋白成分,长期注射会产生针对这些药物的抗体,表现为治疗效果不佳或输液反应。2011年美国风湿病学会推荐,在使用TNF-α抑制剂前检测乙肝、丙肝抗体,结核菌素试验,以及在用药前、后每3~6个月检测血清肌酐、肝酶、血白细胞、尿检等。

  自体干细胞移植治疗(ASCT)可作为传统药物和生物制剂治疗失败后的一种选择。ASCT前后需运用大剂量免疫抑制剂,故应特别警惕继发感染及引起巨噬细胞活化综合征(MAS)等严重并发症。

  综上所述,JIA是儿童时期最常见的风湿性疾病,小儿致残率高是其一大特点。随着对JIA治疗用药研究的不断深入,研究者发现了多种新的快速有效控制炎症的生物制剂,并应用于临床有效缓解了JIA患儿的病情。临床上对任何JIA在使用3~6个月长效药物治疗无效后,可考虑调整生物制剂合理使用。

  越来越多的新型、疗效肯定、安全性高的生物制剂应用于临床,为JIA的治疗提供了更多的选择,使为每位患儿推荐个性化治疗方案成为可能。作为临床医师,在JIA的治疗中需关注以下几点:一是根据病情严重程度考虑是否联合用药;二是早期诊断及早期积极有效的治疗是改善预后的关键;三是对JIA应建立长期随访机制。

  来源:张小妮,孙青. 幼年特发性关节炎药物治疗研究进展. 中国妇幼健康研究. 2019. 30(1):125-132.

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